靶向嵌合体（PROTAC）技术降解 MCMs：一种新的抗肿瘤小分子

（一）项目背景恶性肿瘤已经成为危及人类健康及生存的首要原因，因而对于恶性肿瘤发生、发展及治疗的研究已经成为近些年医学的重要热点。随着近些年来对进展机制及研究模式的不断深入改进，传统三大肿瘤治疗方法在联合免疫治疗、基因治疗及靶向治疗的情况下，使得治疗效果不断攀升。虽然临床上已经有靶向小分子药物应用并取得一定的效果，但却很难摆脱治疗抵抗和肿瘤耐药的命运。事实上，目前的小分子药物设计主要针对酶和受体蛋白，存在亲和力不足、半衰期较短以及脱靶毒性等严重的缺陷，故使得其他更好的分子靶标无法应用到临床治疗中，同时到目前为止仍没有十分有效的针对这些分子靶标设计小分子药物的治疗肿瘤方法。因此，科学家亟需研究出针对新分子靶标设计出新型小分子药物并改善肿瘤患者预后的新治疗模式和药物。随着对肿瘤小分子药物研发的不断认识，新一代小分子药物设计理念和方法开始崭露头角，特别是 PROTAC 技术具有对靶标分子选择多样性、用量小、毒性低、克服耐药等特性，相比目前的小分子靶向药物表现出更好的应用前景和潜质。本团队前期已经报道MCMs 在多种肿瘤细胞中异常高表达，已成为肿瘤恶性度的极佳指标，可作为肿瘤生物治疗的新靶标。因而，阐明微小染色质蛋白MCMs 在肿瘤的发生发展中的作用机理，再运用PROTAC技术设计筛选出治疗药物，不但能为肿瘤生物治疗靶标的机理进行全新的诠释，也能为恶性肿瘤的治疗带来新的药物。（二）项目简介本项目将从细胞水平、临床组织样本、动物实验和药物研发，这四个不同层面对MCMs作为肿瘤靶标以及其靶向小分子药物的可行性进行探讨，并初步阐明抑制 MCMs 杀伤肿瘤细胞的分子机制，且根据该靶标筛选出PROTAC的小分子药物。

【产品性能优势】微小染色质维持蛋白 MCMs 在多种肿瘤细胞中异常高表达，已成为肿瘤恶性度的极佳指标，然而对 MCMs是否可作为肿瘤生物治疗的靶标尚未有人提出。本项目在前期研究的基础上, 首次提出抑制微小染色质维持蛋白可阻断 MAPK 激酶信号传导通路，从而切断维持肿瘤继续增殖的信号通路而使肿瘤不能继续增殖。同时抑制微小染色质维持蛋白可使RB正常的肿瘤细胞处于G0期或G1期而不再增殖，使RB失活的肿瘤细胞发生DNA双链断裂死亡，进而发挥杀伤肿瘤细胞的作用。该技术的关键在于根据靶标分子 MCMs运用 PROTAC 技术设计小分子药物治疗肿瘤。为完成该项目，我们将采用多种方法筛选出 MCMs的先导化合物，再化学合成 PROTAC 靶向 MCMs的小分子药物，在细胞水平验证其对肿瘤细胞中 MCMs降解情况，最终通过构建荷瘤小鼠模型，在体内水平验证该靶向药物的疗效。本项目的假设和技术关键一旦得到证实和完成，必将对微小染色质维持蛋白 MCMs作为肿瘤生物治疗靶标的机理进行全新的诠释，也将为肿瘤的生物治疗提供一种全新的小分子药物，并为该药物的推广上市奠定坚实的理论基础。