技术成果

基于噬菌体的医疗及农牧业病原菌高效防控技术

噬菌体是自然界中专门感染与消灭细菌的一类病毒，由于其消灭病菌速度快、不受细菌 耐药性影响、环境友好、易于发酵、专一性强等特点，是目前治疗耐药性病原菌最有前景的 “抗生素替代品”。然而，目前用于病原菌防控的噬菌体产品开发主要受到噬菌体资源获取难 度大、单一噬菌体对多重病原菌防控效果差、病原菌易对噬菌体产生抗性突变等方面的限制。 前期，本项目团队通过对原位环境下噬菌体的高通量分离培养装置、噬菌体和广谱拮抗菌联 用技术及抗病原菌突变的噬菌体“鸡尾酒”构建技术等的研发，成功研制出高效防控水产养殖 业病原菌的噬菌体制剂并投入生产使用。实际上，除了水产养殖业以外，医疗行业、畜牧业、 农业领域均时常爆发大规模的细菌性疾病，严重威胁人类生命健康及经济活动。然而目前以 上行业的病原菌防控手段仍然主要为抗生素，伴随着极高风险的耐药性“超级细菌”的出现和 传播，因此急需多种噬菌体制剂克服病原菌的耐药性突变，有效防控病原菌。本项目基于前 期成熟的噬菌体制剂研发技术，针对医疗及农牧业病原菌防控需求，建立基于噬菌体的医疗 及农牧业病原菌高效防控技术。  项目阶段与进展 分离得到了人典型致病菌铜绿假单胞菌的烈性噬菌体并完成了应用潜力评价。成功搭 建了金黄色葡萄球菌、幽门螺旋杆菌、青枯菌（茄科作物主要致病菌）、布鲁氏杆菌（牛、 羊、猪等牲畜主要致病菌）、鼠疫耶尔森菌（鼠疫主要致病菌）等病原菌的噬菌体分离培 养平台及对应噬菌体制剂的产品开发流程。  应用前景 （1）在医疗业领域，铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌可引起各类皮肤感染、血流感染 及脏器感染，是主要的医院内感染细菌。对抗生素产生耐药是这类细菌难以控制的

高光学纯乳酸生物合成技术

乳酸作为一种重要的平台化合物，在食品、高分子材料、医药、化工等领域都有非常广 泛的应用。而乳酸生产效率低、产品光学纯度不高成为目前限制乳酸应用的主要瓶颈。本项 目通过微生物菌种改造和发酵工艺优化，可实现高光学纯的D-乳酸和L-乳酸高效发酵生产， 降低成本，提高效率，为乳酸的产业化应用奠定了坚实的技术基础。

5-ALA 发酵制备技术

5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）是一种非蛋白氨基酸，在农业领域，可以用于调节植物生长 发育，增强抗逆性，提高作物产量，并且改善产品品质。在医学领域，ALA作为第二代光 动力药，在治疗皮肤癌、肺癌、膀胱癌、口腔癌、食道癌、结肠癌、子宫癌等方面具有较好 的效果。目前，5-ALA的生产方法以化学合成为主，成本高，收率低，并且存在严重的环境 问题。本项目通过系统代谢工程技术构建了新型谷氨酸棒杆菌工程菌，使用以葡萄糖为主要 碳源的简单培养基，发酵水平超过35g/L，达国际先进水平。

微生物发酵生产 3,4-二羟基丁酸项目

3,4-二羟基丁酸（ 3,4-dihydroxybutyric acid），分子式C H O ，相对分子质量120.1，能 4 8 4 与水互溶，是一种具有多种用途的平台化合物，其重要的衍生物是3-羟基-γ-丁内酯。3-羟 基-γ-丁内酯广泛应用于制药和化工行业。在药物生产方面， 3-羟基-γ-丁内酯可用于抗生素 利奈唑胺、降胆固醇药物立普妥、降脂药物依替米贝和HIV抑制剂的合成。可以用于聚合物 和营养添加剂肉毒碱的生产。3,4-二羟基丁酸被美国能源部门评为优先开发利用的30种重要 化学品之一。3,4-二羟基丁酸的化学合成方法受原料来源、产品得率、污染排放等因素制约， 其生物合成的产量和产量较低等问题阻碍了其在工业中应用。针对以上情况，本项目从代谢 途径改造与关键工艺优化入手，利用生物信息学、酶学、代谢工程等技术，获得了具高产 3,4-二羟基丁酸的大肠杆菌工程菌株。3,4-二羟基丁酸在5L发酵罐产量达到25g/L，为目前报 道微生物合成3,4-二羟基丁酸的最高产量。

葡萄糖酸杆菌高产 1,3-二羟基丙酮项目

1,3-二羟基丙酮 (1,3-Dihydroxyacetone，DHA)作为天然酮糖，其具有生物可降解性，是 一种重要的化工医药中间体，可食用且对人体和环境无毒害，广泛应用于化工、医药、食品 等领域。1,3-二羟基丙酮具有保湿、防晒、防紫外线辐射、染发等功能，是一种化妆品常用 成分。1,3-二羟基丙酮还具有促进大脑发育、预防心脏病等特点。目前，1,3-二羟基丙酮市 场的规模呈现稳定增长的趋势。但1,3-二羟基丙酮的发酵产量和产率，及甘油转化率无法同 时达到一个较高的水平，或者菌株无法耐受高浓度的甘油。因此获得能够耐受高浓度甘油， 并可高浓度和高产率发酵生产1,3-二羟基丙酮的菌株和技术具有重要意义。本项目筛选和改 造获得了耐受高甘油浓度，高浓度和高产率发酵生产1,3-二羟基丙酮的菌种，解决了发酵产 率低、甘油耐受浓度低的问题。通过发酵控制优化，实现了1,3-二羟基丙酮的高效合成，在 实验室5L发酵罐和中试5吨发酵罐进行了发酵研究。

植物组织高效培养与遗传改良技术

植物组织培养技术可以对多种植物进行脱毒和快繁，高效稳定的遗传转化体系是改良植 物性状和研究植物基因功能过程中不可或缺的基础技术。在各种植物中，草类遗传背景复杂、 进化高级，建立其组培和遗传转化体系较为困难。我们建立的植物组织培养和高效遗传转化 平台可以对柳枝稷（能源草）和苜蓿（牧草）等的进行脱毒和遗传转化，该体系时间周期短， 可在4-6月内完成整个过程；转化效率高，其中柳枝稷和苜蓿的转化效率可以达到80%以上； 可以利用不同的选择标记，实现多个基因的共同导入，是利用生物技术改良植物性状的优秀 平台。同时，我们建立了重要中草药如雪莲的组培苗快繁、悬浮细胞培养体系和毛状根快繁 体系，利用悬浮细胞培养体系和毛状根生产其有效成分，可以大大的缩短雪莲药用成分的生 产周期，逾越了雪莲生长环境和生长速度的限制，为中草药的开发和利用提供了新的思路。 通过不断积累，我们在牧草、能源草及中草药等植物组培和遗传转化方面积累了丰富的经验， 具备建立各种植物的高效遗传转化平台的能力。 技术指标： 1、柳枝稷高效脱毒和快繁技术：  脱毒率：100%；周期：6-8个月  快繁方法：茎节（Node）直接再生法，既可以保证足够多数量的组织材料，又能够 保持原有材料的优良特性。 2、柳枝稷高效组培与遗传改良技术：  转化效率：>90%；转化周期：3-4个月  工作效率：约5000株/每人/每年；>100基因载体/每人/每年  多基因转化技术：可以同时导入6个不同基因 3、紫花苜蓿组织培养和高效遗传转化技术：  转化效率：>80%；转化周期：4-6个月  工作效率：约1000株/每人/每年；>50基因

中药天然产物精深加工平台与产品开发

中药是关系国计民生的战略性资源，其中高附加值天然产物成为现代新药开发的热点之 一。但因其生物体系复杂，活性组分含量低等特点，中药在传统产业和现代生物医药产业仍 面临提取分离效率低、成本高等核心瓶颈问题。依托现代生物技术与传统中医药理论融合创 新，我们构建了涵盖中药资源高效提取、活性成分精准分离、结构修饰与功能验证的全链条 精深加工技术平台。通过超声动态逆流耦合膜分离纯化、纳米自组装载药体系等核心技术， 突破传统工艺瓶颈，实现中药天然产物中多糖、皂苷等活性成分的高效富集与定向转化，显 著提升产品生物利用度和稳定性。并开发了基于天然活性成分的复方制剂及功能食品；结合 开发的新型糖化技术，推出零糖添加颗粒，缓释胶囊等新型剂型，并通过GMP中试生产验 证，可实现新型天然产物制剂的量产和销售。目前已完成数种道地药材的深度开发，未来将 形成覆盖预防医学、精准营养、绿色日化等领域的多元化产品矩阵，为中药产业升级提供科 技赋能。

微生物合成法尼烯技术

法尼烯（Farnesene, C H ）是一种无环倍半萜烯，在能源化工、医药和保健品等领域 15 24 有重要的应用前景。在能源化工方面，法尼烯衍生物的能量密度远高于3号航空煤油，可作 为燃油助剂显著提高其性能，有效延长航程、增加载弹量，具有重要的军事意义和战略意义。 在医药生产中，法尼烯可以作为生产维生素E侧链（异植物醇）的中间体，可实现维生素E （VE）生产工艺的创新性变革（侧链异植物醇合成由11步缩短至3步）。此外，β-法尼烯是 主要的蚜虫报警外激素，可以用于新型农药的创制。法尼烯的化学合成方法受原料来源、产 品得率、污染排放等因素制约已被生物合成全面取代。目前该产品被美国合成生物学先驱 J.D.Keasling主导的Amyris公司垄断，其以酿酒酵母为宿主连续式发酵产率达到8.67g/L/d， 但发酵周期长达360小时，且对我国实行技术封锁。而我国在法尼烯生物合成领域尚属空白， 产品完全依赖进口，严重制约了相关产业的发展，亟待突破。

高效低能耗发酵生产细菌纤维素技术

细菌纤维素是重要的塑料替代品，也是重要的食品原料。针对细菌纤维素的生产对椰子 水依赖性强、生产成本高、生产效率低等问题，研究采用合成生物学技术改造获得了不依赖 椰子水的高产细菌纤维素的木葡糖醋酸杆菌工程菌株，结合酸性、低温等特殊发酵条件，实 现了以廉价可再生糖为原料通过高效低能耗的发酵方法来生产细菌纤维素。该生产方法打破 了传统生产方式对特定原料的高度依赖，有效降低能量消耗，提高产品产率。一方面能节约 能源与资源，降低碳排放，符合国家“双碳”战略；另一方面能够简化生产步骤和提高生产效 率，有利于降低成本和提高产品的市场竞争力。 为了实现上述目标，中国科学院生物过程与能源研究所开展了菌株代谢工程改造方面的 研究，开发了多种适用于高效低能耗发酵的细菌纤维素高产菌株；通过对发酵条件的控制， 建立了稳定可重复的非高温高压灭菌的生产细菌纤维素的发酵方法。该方法操作简单，无需 昂贵仪器设备，细菌纤维素产量是传统发酵方式的5倍。该研究获得国自然联合基金重点项 目资助，并获“千创汇·智崂山”创新创业大赛一等奖。 图1高效低能耗发酵生产细菌纤维素

微生物合成β-榄香烯技术

β-榄香烯（β-elemene, C15H24）是从我国传统中药温郁金中提取的国家二类抗肿瘤药物， 具有低毒、广谱和可破血脑屏障等优异特性，并对213种疾病存在高相关性潜在治疗效果。 目前，临床使用的榄香烯均从植物中提取，由于其提取分离工艺极为复杂，且大多为β-，γ-， δ-榄香烯混合物，导致其价格昂贵，严重限制了榄香烯类抗癌药物的推广和应用。化学合成 方法受原料来源、产品得率、污染排放等因素制约已逐渐被生物合成取代。然而，天然萜烯 合酶因其催化效率低、产物专一性差等问题阻碍了其在工业中应用。针对以上情况，本项目 从合成生物学改造与关键工艺优化两方面入手展开研究，利用人工智能、生物计算和酶生物 催化等技术，获得了催化效率和专一性提高的吉玛烯A（β-榄香烯前体）合酶，并构建了具 有自主知识产权的高产β-榄香烯的大肠杆菌工程菌株。随后，通过发酵控制优化，实现了目 标产物β-榄香烯的高效合成，5L发酵罐产量达到35g/L。 图1微生物发酵合成β-榄香烯

蘑菇渣生物转化制备单细胞蛋白技术

蘑菇渣生物转化制备单细胞蛋白技术是以食用菌栽培后的废弃菌渣为原料，通过微生物 发酵将其转化为高附加值单细胞蛋白的绿色工艺。蘑菇渣富含纤维素、半纤维素及木质素等 有机质，同时含残留菌丝体代谢产物，是微生物生长的理想碳氮源。技术核心包括菌渣预处 理、功能微生物筛选及发酵工艺优化。预处理通过木质素磺化结合酶解的方法破坏渣体结构， 提升原料可发酵性；随后接入高产蛋白的产朊假丝酵母菌株，在固态或液态发酵体系中定向 代谢，将多糖及木质纤维组分转化为菌体蛋白。此过程同步降解污染物，减少资源浪费。所 得单细胞蛋白粗蛋白含量可达50%，含必需氨基酸及维生素，可作为畜禽饲料替代豆粕或 鱼粉，降低养殖成本。该技术兼具废弃物资源化与蛋白生产双重效益，为农业循环经济提供 可持续解决方案。

生物丁酸连续发酵制备技术

化学法制丁酸是以正丁醛为前体，价格受国际石油价格波动和碳排放等因素影响，目前 在9000-10000元/吨之间。生物法制丁酸是厌氧微生物发酵淀粉糖、秸秆糖等可再生原料获 得，具有绿色低碳属性，但现有工艺受限于原料价格高、产物浓度低，产物分离能耗高等不 利因素。本项目开发了连续发酵耦合在线产物分离成套技术，可以大幅度提高生物丁酸的生 产强度和产量。构建了能够同时利用葡萄糖和乙酸的产丁酸梭菌，显著降低原料成本，为生 物丁酸规模化应用奠定基础。

微藻循环式光照兼养培养系统

微藻作为单细胞的光合生物，在培养方式上具有自养、异养、兼养等培养方式。对不同 的微藻种类，商业化生产使用不同的模式。通过目前的验证，绝大多数微藻都可以不同程度 的实现兼养培养，兼养培养具备着光自养和异养的优势，可实现有机碳源和无机碳源有效利 用的培养方法，有助于实现微藻光合固碳和微生物发酵高效生产的双重目标，但是现阶段的 培养普遍由于反应器无法提供足够光源以及无菌操作不易实现等问题，始终无法实现兼养培 养的规模放大。 针对以上问题，开发微藻循环光照兼养培养系统。对不同微藻，模拟并建立循环系统参 数，使微藻在系统中利用有机碳以及循环过程产生的短周期光照，可实现常规持续光照条件 下相同甚至更好的生长效率。在培养工艺上，使用发酵罐连接密闭的管路系统，外接管路系 统的体积较小易于灭菌。放大至百升或者吨级后，在无菌操作、照明设备和管路成本上的投 入上可控，较好的克服污染和成本的问题。该系统可帮助今后实现兼养培养的规模化放大。 图1.微藻循环式光照兼养系统的培养装置基本示意图  项目阶段与进展 -77- 通过对三种微藻（微拟球藻、三角褐指藻、麦卡藻）在系统培养过程中的生化分析和组 学分析，建立不同微藻的匹配性培养方案，涉及循环流速，循环系统体积比，光照强度调节， 有机碳源补充方式等，实现在5 L级培养装置中，单批次培养周期（10天）的生物量积累相 较于自养条件下提高10~15倍，并细化了规模放大的方案。  知识产权情况 已申请相关专利3项，授权2项。  应用前景 在微藻种质资源的开发过程中，人们不断发现微藻的经济价值，微藻含有着丰富的油脂、 蛋白质、多糖和色素等代谢产物。在生产过程中

ZKAH 油脂基生物航煤（SAF）产业化技术

欧盟已要求起落欧盟机场飞机所使用的航空燃料必须掺混可持续航空燃料（SAF），预 计2030年使用460万吨SAF；到2050年需求量达3500万吨。生物航油恐将成为能源行业的“芯 片战争”，发展生物航油技术和产业，是中国航空业应对欧洲、国际民航组织生物航油政策 的有效反制措施。中国民航局深入研究论证SAF在2035年消费占比力争超过10%、2050年接 近50%的可行性。 生物航煤生产技术有六种，包括发酵加氢（SIP）、低碳醇（ATJ-SPK）、催化水热裂 解（CHJ）、费托合成（FT-SPK）、轻质芳烃烷基化（SPK/A）和油脂/脂肪酸加氢HEFA。 HEFA是目前世界上唯一实现产业化的技术路线。先进且原料适应性高（特别对餐厨废油 UCO）的二代生物柴油技术及其衍生生物航煤技术尤其为市场和企业所关注。为了实现二 代生物柴油的稳定生产，保障加氢脱氧催化剂不至于快速中毒和失效的原料预处理工艺是关 键，否则高盐、高碘值、高金属的原料将极大地影响加氢装置的稳定运行。另外，油脂原料 加氢过程产生的水和本身的高酸性对固体加氢催化剂的刻蚀会极大地缩短催化剂寿命（芬兰 奈斯特固定床加氢催化剂稳定使用的周期为11个月）。 研发团队在前期生物柴油产业化技术的基础上，继续着先进生物质能源技术的创新发展 和工程化技术迭代，包括：第三代均相加氢耦合技术及迭代催化剂（高活性脱氧剂及高适应 性多元复合液态均相催化剂）；过程工艺技术及生物质加氢反应器设计（单一的低成本低能 耗生物柴油-生物航煤联合装置）；生物航煤工艺及催化剂制备技术（先进复合异构分子筛 合成，高选择性异构剂及高度集成的可灵活生产的SAF生产

分散型有机废弃物资源化处理模式及设备

部分散养户对污染危害认识不足，缺乏主动处理废弃物的意识，且因资金有限，难以配 建标准化粪污处理设施。传统堆肥发酵周期长、能耗高，且可能残留重金属、抗生素及病原 菌，影响资源化产品质量。运输过程中因设备简陋，易造成二次污染，如沼液泄漏或干粪扬 撒，且有机肥加工投资大、回报周期长，第三方企业参与积极性低。国家政策如《关于加快 经济社会发展全面绿色转型的意见》明确支持农业废弃物循环利用，多地通过整县推进项目 加大设施建设补贴。分散模式可有效解决中小型养殖场资金、技术和管理短板。针对农村分 散特点设计，结合驱转机械实现多层分阶段处理，成本低且零污染，适合小规模养殖户自用 或社区共享。 本成果为解决目前分散型养殖户缺乏成套的处理设备，缺乏综合解决养殖过程产生的废 水、粪污和废气等污染物的现状等问题，并结合农业生产过程产生的废弃 物，开发了一种 集污水、固废和尾气治理的综合处理模式，将养殖过程和农业种植相结合，将分散型的养殖 户和周边的种植基地相结合，开发一种“种养循环＂的处理模式。就地解决畜禽粪污的同时， 减少农田化肥的使用；开发了功能型微生物菌剂和腐熟菌剂，开发了成套的处理设备，如立 式发酵罐、固液分离机、粉碎筛分一体化设备等，解决污水、固废和养殖废气等污染问题。

沼气高效提纯精制生物天然气项目

沼气是一种优质的清洁能源，可通过多种生物质发酵获得。我国有着储量巨大的生物质 资源，包括农业、工业和城市固体废弃物，及其他相关产业的副产品等。沼气利用的途径有 多种，比如直接利用燃烧供热、热电联产或者提纯净化后作为车载燃气、家庭供热、化工原 料等天然气使用。沼气经过提纯净化制备的生物天然气，可以完全替代石化天然气，根据现 有技术水平和经济可行性，我国能转化当量生物天然气 1200亿立方米，可以大幅降低我国 对石化天然气依赖程度。 沼气高效提纯精制生物天然气是沼气提纯净化制备高品质生物天然气、大幅提升甲烷利 用品质的技术。目前沼气脱碳的主要工艺包括有机胺吸收法、压力水洗法、膜分离方法、变 压吸附法、物理吸收法、深冷分离法等。而本项目开发的沼气加压水洗技术集成了水洗脱碳 过程中闪蒸技术的合理有效利用技术、吸收塔解吸塔内部核心部件的开发、同步回收二氧化 碳技术、沼气工程的能量集成系统设计和自动化控制系统设计等多个方面进行优化设计和开 发。本项目开发的沼气加压水洗技术结合撬装设备的设计理念，可在各种处理规模的沼气工 程中加以应用推广。

城乡多元有机固废多级仿生厌氧发酵项目

厌氧发酵是生物质废弃物利用的优选方法，是国家近十年来大力发展的产业技术。而传 统的厌氧发酵技术，尤其最典型的全混式厌氧发酵技术（CSTR，continuous stirred tank reactor）是一种单步骤、全混式发酵过程，无法从传质上实现微生物群落分步发酵的效果， 群落中的功能微生物均处于单一的微生态环境条件下，造成群落微生物的活性大幅降低，无 法高效实现其功能，从而造成传统的厌氧发酵技术发酵效率低、发酵周期长、运行效益差。 厌氧发酵过程是一个由多种微生物组成的群落降解生物质的复杂过程，生物质的不同组 分由不同类的微生物、不同阶段的微生物经过多步多级进行逐步降解，不同类型微生物的微 生态环境要求不同，是典型的多级降解的微生物群落发酵工艺。本项目从微生物群落发酵机 理到反应器设计和传质力学研究方面开展系统研发，开发出多级仿生厌氧发酵技术，通过搅 拌传质的流体力学设计，从空间上为群落中不同类型功能微生物创造了相对差异化的微生态 环境，从而有利于微生物群落发挥更大的降解活性，大幅提高了生物质降解的效率，具有发 酵效率高、发酵周期短、运行效益好的巨大优势！目前，本项目研制出了多级仿生湿式、半 干式、干式三种类型的厌氧发酵反应器，具有模块化、专业化、智能化的特点，设备运行高 效可靠，且关键核心设备的独创设计能实现免清罐维护，可有效、便捷的支撑产业快速推广。 多级仿生厌氧发酵工艺通过物理空间的间隔，结合分层分区物料特定的传质搅拌设计，实现 了发酵过程的分级分步发酵，真正实现了类牛瘤胃消化系统的仿生模拟，是目前世界上最先 进的厌氧发酵技术。第一代的湿式和高浓度半干式厌氧发酵技术被院

裂壶藻功能油脂的发酵制备技术

长链多不饱和脂肪酸作为人体营养补充剂已有超30年应用历史，其中二十二碳六烯酸 （简称DHA）和二十碳五烯酸（简称EPA）被分别称为脑黄金和血管清道夫，长期居营养 补充剂排行前列。然而，目前我国来自于深海鱼油的DHA、EPA功能油脂产品原料主要从 国外进口，此外含有DHA/EPA的鱼粉是水产饲料中的主要蛋白质原料，也主要从国外进口， 鱼油和鱼粉产业对国际渔业资源依赖度较高。裂壶藻（裂殖壶菌）是DHA藻油的主要生产 菌，目前其产品主要应用在营养保健品和婴幼儿奶粉添加剂等领域。裂壶藻同时含有大量的 蛋白质，可有效替代鱼粉，但目前的应用受制于生产价格、EPA含量等因素。本项目基于裂 壶藻开发了生产不同种类和含量的功能油脂的菌株，可以通过高含量有效降低单位 DHA/EPA的生产成本，也可以为生产高端和医药用途提供超高含量藻油产品，还可以为生 产水产饲料提供含高蛋白和DHA/EPA油脂的藻粉产品，在营养健康、医药、饲料等领域未 来具有广阔的市场发展前景。项目同时还基于整合生物糖化开发了利用非粮碳源发酵裂殖壶 菌的技术，有望进一步降低发酵成本，在水产饲料中实现大规模应用。

木质纤维素整合生物糖化技术

秸秆等木质纤维素储量巨大，将其进行降解糖化可以为大规模生物制造提供廉价的非粮 碳源。目前常规木质纤维素糖化方法是添加游离纤维素酶及半纤维素酶，但纤维素酶生产成 本较高，且核心技术掌握在少数国外公司手中，严重限制了木质纤维素的工业化利用。整合 生物糖化(CBS)是利用全细胞催化剂自身产酶，在一个反应器中完成从纤维素降解到可发酵 糖的全过程，不依赖于商业化纤维素酶制剂，从而降低成本、简化过程，可发酵糖液可灵活 对接下游有机酸、功能油脂、饲料蛋白等发酵工艺。

生物过程优化放大及智能生物反应器技术

一、生物过程优化放大技术 以各种发酵产品为对象开展微生物细胞大规模培养过程研究，实现过程优化与放大，由 此形成先进的生产工艺和工程放大技术。针对微生物发酵生物过程的高度复杂性，本研究团 队在长期的研究和实践中，形成了微生物过程多尺度参数相关分析过程优化方法和反应器流 场特性与生理特性相结合的发酵过程放大方法，从工业过程中凝练出科学问题，开展基础研 究、关键共性技术研究与产品技术研究，形成了具有自主知识产权的专用研究设备，以工艺 工程装备一体化为工厂企业服务，形成的研究技术在医药、食品、轻工、农业、能源、环境 等领域发酵产品中广泛应用，为相关的工业生物技术企业技术进步、提升产业技术水平做出 重大贡献。 形成的关键核心技术包括：1）多尺度参数相关过程优化研究技术；2）CFD流场特性与 生理特性研究相结合过程放大技术；3）过程宏观代谢流、传感器配置与在线数据处理技术； 4）发酵过程计算机数据处理与控制软件包；5）稳定性13C微观代谢流测定技术；6）生物 过程大数据与智能分析平台；7）大型发酵罐工程设计与改造技术；8）联动并行多尺度反应 器系列开发技术；9)生物过程在线分析技术（PAT）。

微藻/酿酒酵母高密度发酵生产ω-7 脂肪酸技术

ω-7是一组单不饱和脂肪酸，基本化学结构为CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH2)n-CO2H，因其 不饱和双键的部位始于碳链末端甲基的第7位，故命名为ω-7。大量研究证实ω-7脂肪酸具有 改善人体代谢综合症（Ⅱ型糖尿病的胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、肥胖）和抗炎等多种生理 功能，用于皮肤护理方面具有优良的皮肤抗皱功能。美国几个大型生物制药公司（Innovix Pharm、Tersus Pharmace）和营养健康企业（Source Naturals、New Chapter、Sibu Beauty）， 以及丹麦的Pharma Nord公司等都已有营养健康产品和护肤品等出售，市场需求旺盛。但目 前ω-7主要来源于澳洲坚果、沙棘和鱼油，含量低，资源量严重不足、生产成本高。 一、酿酒酵母高密度发酵 本项目筛选获得了高产油和高产ω-7酵母菌种，解决了酵母高密度发酵与高油脂积累问 题，建立了世界上首个酵母发酵的ω-7的高效生产技术和压榨提油工艺，ω-7 占总脂的40% 以上，含量高、生产成本低。相关技术已申请多个国内发明专利，并获得美、澳、日等国专 利授权。

微藻合成生物技术与绿色生物制造

随着经济持续增长、核心人群扩容，中国化妆品行业逐步发展为一个初具规模、极富生 机活力的产业，迎来了行业的黄金时代。成分新星-甘油葡糖苷（以下简称GG）的发现与应 用，除了能达到与透明质酸等同的保湿效果以外，GG优异的透皮性，有效活性成分可直达 皮肤真皮层，发挥抗衰去皱、抗炎舒敏、护发养发、提质亮肤等多种生理功效，广泛应用于 护肤养发等产品中，逐渐为品牌方和消费者所接受和追捧。 针对市场上GG多构型、多杂质、非天然、不环保、高成本的问题，青岛中科蓝智生物 科技发展有限公司（以下简称中科蓝智）依托中国科学院青岛生物能源与过程研究所（以下 简称研究所）的强大科研实力，成功开发国际首创微藻合成高值天然产物甘油葡糖苷先进生 物制造技术—SCGP技术（Smart Cyano Glucosylglycerol Polygeneration Technology），实现 高品质天然GG产品的量产和销售。 公司立足传统制造业绿色发展的重大科技创新需求，服务于国家“碳达峰、碳中和”的发 展战略，面向大健康产业，应用系统生物技术、合成生物技术、过程工程技术，打造高品质 天然藻类活性物质的研发生产体系，实现化妆品、食品、保健品和医药产品及原料的绿色生 物制造。 图1螺旋藻中GG的生物合成途径及生产流程图 -10-

生物质纤维素酶固态发酵产业化技术

开发惰性吸附载体固态发酵纤维素酶新工艺，解决丝状真菌纤维素酶产率低、分离难、高能耗阻碍大规模工业化应用的问题。

新一代智能化蛋白层析系统

项目简介及特点 新一代智能化蛋白层析系统是基于国家 863重点、中科院重大仪器研制项目 的开发成果，针对我国生物技术产品研制和产业化过程中，最关键的分离纯化装 备长期依赖进口的现状，开展了创新性研制和研究工作。研制和开发了适合生物 分子分离纯化的层析装备和技术，实现了装备和工艺的标准化、工程化、产业化。 智能化蛋白层析系统通用性强、自动化高、操作简便快捷，各项性能指标达到了 进口设备的标准，在系统控制平台、软件数据库等方面的参数已经超过了进口设 备。目前已经制定了企业标准，通过了 ISO9001认证，实现了规模化生产。 专利及进展情况 相关研究成果具有自主知识产权，授权了多项发明专利（ZL201010127899.5; ZL201310062077.7; ZL201310088098.6; ZL201310062061.6;ZL201310198644.1; ZL201310701298.4; ZL201310701299.9; ZL2016100417220）。并荣获中国分析 测试协会科学技术奖“CAIA 奖”2013 一等奖1 项和中国仪器仪表学会2011 科技 创新奖 1项。 产业化前景分析 前我国蛋白层析系统年需求量为 2000余台，市场超过了 10亿元人民币，并 且随着生物产业的发展和技术的更新换代，需求量将逐年升高。本项目的产品已 在包括华兰生物、双鹭药业等 50 余家企事业单位得到了应用。突破了国外进口 同类产品的垄断，获得了良好的评价。并且开发了多柱组合层析和膜过滤集成装 备等一系列先进技术，可以满足生物技术产品生产和分析的不同需求，具有良好 的推广应用前景。

ε-聚赖氨酸产业化生产及应用

技术简介及特点 ε-聚赖氨酸（ε-poly-L-lysine,ε-PL）作为一种天然的微生物代谢产品， 具有广谱抗菌性，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌、霉菌、噬菌体等均 有良好的抑制作用，是目前天然防腐产品中具有优良防腐性能和巨大商业潜力的 微生物类食品防腐剂，相比于苯甲酸类、山梨酸类等传统化学食品防腐剂和其它 生物食品防腐剂（如Nisin等），ε-聚赖氨酸具有抑菌谱广、抑菌能力强、耐高 温（120℃）、水溶性好、不影响食品风味、使用量低和安全性高等优点，在食品 中添加量仅为0.01-0.5%，具有较好的经济性。 目前，日本的ε-聚赖氨酸生产技术处于世界领先水平，我国的ε-PL 消费 对日本进口依赖性较强。上世纪八十年代，日本、韩国已经开始作为食品添加剂 使用。2003 年 10 月，美国 FDA 批准新型天然食品防腐剂ε-聚赖氨酸为安全食 品保藏剂。我国ε-聚赖氨酸研究起步较晚，2014 年才批准ε-聚赖氨酸及其盐 酸盐作为新型食品添加剂可以在食品行业中使用。近几年，我国部分企业已经开 始进行ε-聚赖氨酸开发，但发酵产能和产品的纯度无法和日本产品竞争，存在 发酵水平低（20g/L左右，日本已到达48.3 g/L）、产品总收率低（60%左右，日 本 80%左右）生产成本高、品相差（国产为淡黄色、日本产品为白色）等问题， 而且工艺复杂、能耗高，限制了我国对该生物防腐剂的开发和应用。本项目重点 围绕提高ε-聚赖氨酸发酵水平、提高产品分离纯化过程收率及拓展产品应用范 围等进行研发。 专利及进展情况 目前，实验室阶段已经突破，产品纯度≥96%（达到国标要求），回收率≥80%， 正

生物炼制工程与生物质新型产业

技术简介及特点 木质纤维素作为农林生物质资源，其最大的优势是属于非粮、非淀粉质原料， 资源丰富、容易获得。经济有效的木质纤维素可发酵糖平台的建立，必将引起发 酵行业的重大变革，为粮食安全做出重要贡献。木质纤维素可发酵糖平台的建立， 不是一个单纯的生产环节，更不是一项单纯以糖平台建立为目的的，木质纤维素 的炼制本身就是一个产业，因此要实现木质纤维素的综合利用，只有从这个角度 去考虑，才能实现以木质纤维素为原料的产业生产的经济效益，才能使木质纤维 素可发酵糖的成本让发酵行业所能接受。1.基于秸秆原料结构特性，发明了无污 染汽爆炼制技术，揭示了汽爆破除天然纤维素抗降解屏障作用机制。2.发明了同 步发酵木糖、葡萄糖、耐受抑制物的工业应用酿酒酵母的连续动态驯化技术；建 立了复合纤维素酶制剂工业应用体系，不仅降低纤维素酶用量，而且解除了抑制 物对纤维素酶的抑制作用；创建了汽爆秸秆先固相解聚-后同步发酵新工艺，达 到了工业规模发酵乙醇浓度在 6%以上。3.提出了以秸秆乙醇为主，车用压缩生 物天然气（CNG）、木塑复合环保材料为辅的秸秆炼制集成技术路线，建立了万吨 级汽爆秸秆乙醇产业化技术体系，并组建出与其技术体系相配套的自主加工的工 业化装臵系统；实现了秸秆等木质纤维素原料组分全利用，突破了秸秆发酵乙醇 的技术经济世界性难题。4.实现了万吨级秸秆发酵乙醇及综合利用规模化连续生 产和经济运行，具有重要的示范和推广价值。创新性强，具有自主知识产权，该 成果处于国际领先水平。 专利及进展情况 已申请 50项发明专利。在松原建立了万吨工业生产装置。2014 年通过了中 国科学院组织的科技成果鉴定会，

新型高效表达异源蛋白的枯草芽孢杆菌MATE表达系统

项目简介异源蛋白质的高效分泌表达是蛋白质研究与生产中的核心问题，诸如表达水平低、分泌效率差等难点是制约酶蛋白、医药蛋白质等异源蛋白质研究与生产的主要瓶颈因素。大肠杆菌作为最为常用的异源蛋白质表达宿主具有诸多良好的特性，但同时也存在着免疫原、内毒素、分泌表达效率低下等难以避免的问题，限制了下游工艺的成本降低与操作的便捷性。枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)作为革兰氏阳性菌的模式菌种，具有分泌表达、异源表达水平高（20-25 g/L）和安全等诸多优良特性,被认为是较理想的蛋白质生产菌株，从而广泛应用于各种酶蛋白的生产中。目前针对枯草芽孢杆菌的商业化表达系统很少，国内更是缺乏具有自主知识产权的高效枯草芽孢杆菌表达系统，且现有枯草芽孢杆菌表达系统都存在着一些限制性因素，例如启动强度不足、诱导物价格昂贵、抗菌素或抗生素等诱导物对细胞有毒害作用等，限制了其在扩大化生产中的实际应用潜力。市场前景目前蛋白表达系统市场上除Agilent Technologies, Clontech, Life Technologies, Lonza, Merck， Millipore， Promega等传统大型企业外，Dyadic International, Geneva Biotech, Greenovation, iBio, Jena Bioscience, New England Biolabs, Oxford Expression Technologies, Pfenex 及Scarab Genomics等中小型生物技术企业也积极着力开发新型蛋白质表达系统拓展市场。利用本项目研发的枯草

微分迁移谱-飞行时间质谱联用仪

近些年，食品安全问题日益得到关注，酒中微量功能成分以及塑化剂等有害添加成分的快速 分析；发展白酒品牌、年份、香型的快速鉴别方法；实现酿造发酵基酒品质的快速现场分级；以 及保健酒、麻醉药品等应急事件快速分析解决方案的有效检测手段迫切需求。本课题组基于实验 室自行开发的平板型DMS技术和垂直加速飞行时间质谱（TOFMS）技术，采用63Ni放射性电离 源，成功研制DMS-TOFMS联用仪器。在TOFMS前端增加一级DMS作为预分离手段，能够实现 同分异构体分离，同时获取待测物分子的结构、分子量和相对含量数据，提供待测样品中全面的有 机组分的种类和含量信息，从而提升仪器定性及定量分析能力。该仪器DMS预分离器整体尺寸为 100 mm×80 mm×67mm，其电极基于印刷电路板（PCB）工艺制作，采用陶瓷材质表面镀金处 理；TOFMS腔体全长600 mm，主要包括3个部分：射频四级杆、静电透镜与飞行时间质量分析器； 采用63Ni放射性电离源，位于DMS平板电极前端，63Ni源是一种在大气压环境下实现样品离子 化的电离源，通过4 级差分实现大气压到高真空的气压要求。 应用实例：成功用于丙泊酚二维谱图分析，单样品分析时间小于5 min，表明该仪器在食品 品质分析等领域具有广泛的应用空间。

羟甲基糠醛制备技术

酸催化六碳糖脱水可得到羟甲基糠醛（HMF）。通过加氢、氧化、酯化、卤 化、聚合和水解等反应，HMF可用于合成医药、日化、塑料和液体燃料等。预计 到 2025 年，HMF 年需求量将超过 100 万吨，而 HMF 衍生的聚合物材料和生物燃 料等的市场潜力可达数千万吨规模。因此，HMF被认为是链接于碳水化合物资源 与石油工业之间的桥梁。 六碳糖脱水转化制备 HMF 的常规技术路线使用不同反应介质，如水、质子 惰性溶剂、双相体系以及离子液体，和不同催化剂，如有机酸、无机酸、盐以及 固体酸催化剂等，存在以下技术缺陷，如：反应条件苛刻、选择性低、产率低、 产物不易分离纯化、使用挥发性有机溶剂、能耗高、或污染严重等。 大连化学物理研究所生物质高效转化研究组开发了新的 HMF 制备技术。该 技术以离子液体为溶剂，以CrCl3为催化剂，常压、150 ºC以下反应。果糖为原 料时转化率100%，HMF选择性98%以上；葡萄糖为原料时转化率100%，HMF分离 收率 91%；纤维素为原料时直接“一锅法”转化，HMF 分离收率 68%；玉米秸秆、 松木粉为原料时，HMF 收率 45–52%。根据离子液体和 HMF 物理化学性质的差别， 设计了有效的产物分离方法。该技术具有反应时间短、选择性高、产品纯度高、 无三废污染等特点，达到国际领先水平。目前与项目直接相关的研究已发表论文 20 余篇，获专利授权 3 件，基本形成集成技术。研究成果曾获辽宁省科学技术 二等奖和大连市技术发明一等奖。 本技术可进行 HMF 连续生产，工艺流程简短，将突破 HMF 工业化生产的技 术壁垒，促进生物质资源转化利用技术迈上新台阶，对社会经济可持续发展具有 重要意义。  合作方式 合作开发  投资规模 100万～500万 辽宁省大连市中山路457号 116023 Tel: 0411-84379025 http://w

高附加值软枣猕猴桃系列深加工产品

软枣猕猴桃作为一种新兴小浆果，不仅口感好，营养丰富，同时还具有一 定功能性，目前已经在全国多个地区进行了广泛的人工种植，尤其是辽宁省丹东 市，已经将其作为该市重点发展的产业，种植面积3万亩以上，居全球首位，产 量 2024 年将达到 3 万吨以上。但是，随着种植面积及产量的不断增加，一些问 题也凸显出来，每年都有大量鲜果因为各种原因无法以商品果的形式进行销售， 现有的解决方案（废弃或低价处理）不仅会造成资源的巨大浪费，更可怕的是会 给消费者带来很大的负面印象，从而影响整个产业的发展。而深加工无疑是解决 上述问题的最佳手段。 经过深入研究软枣猕猴桃特性并结合自身技术特点，我们摒弃了传统水果深 加工理念，运用现代科技手段，开发出了一系列科技含量足、附加值高的软枣猕 猴桃深加工产品，可满足不同人群的需求，产品包括冻干果脆，巧克力，雪泥， 具有润肠通便功能的固体饮料，具有增加智力、改善记忆力的籽等。产品亮点： 1.冻干果脆：首次发现了软枣猕猴桃中引起麻味的物质，并开发了一种在不破坏 其他营养物质及口感的情况下，去除麻味物质的方法，通过加入其他营养物质， 制备出软枣猕猴桃冻干果脆；2.巧克力产品：是在冻干果脆的基础上改良而成， 其涂层是通过反复筛选实验而确定，与芯材完美搭配，在丰富口感的同时，可以 保护芯材，使其避免吸水受潮；3.雪泥：采用特殊处理过的原料，在不添加任何 食品添加剂的情况下，仅靠物理手段，实现了冰淇淋的顺滑感觉，同时保证了产 品的原生态；4.固体饮料：发现具有润肠通便功能的组分，通过分离、富集，再 辅以其他功能相似，机理不同的物质，制成的一款具有显著效果的润肠通便产品； 5.籽：富含 α-亚麻酸和 α-亚油酸，可促进儿童大脑发育，我们开发的后处理 工艺在提高适口性的同时保证了营养物质的稳定性。 目前这些产品已在不同代工厂家完成试生产，获得了生产工艺包，可随时进 行规模